Labdabīgas prostatas hiperplāzijas farmakoterapija

Labdabīga prostatas hiperplāzija (LPH) ir viena no izplatītākām uroloģiskām slimībām vīriešiem. LPH sastopama aptuveni 50% vīriešu vecumā no 60 līdz 70 gadiem un līdz pat 90% vīriešu, kas vecāki par 80 gadiem (1).

LPH raksturīga neļaundabīga dziedzera epitēlija audu proliferācija. Galvenās LPH klīniskās izpausmes ir apakšējo urīnceļu simptomi, kas ievērojami samazina vīriešu dzīves kvalitāti. Pacienti ar LPH parasti vēršas pie ģimenes ārsta vai farmaceita, taču var būt arī sarežģītāki gadījumi, kuru dēļ nepieciešama pat hospitalizācija.
Prostata ir mazs, valrieksta lieluma orgāns, kas atrodas zem urīnpūšļa un caur kuru iet urīnizvadkanāls. Tā sastāv no epitēlijšūnām, kas ir sekretoras, un stromas šūnām, kas ietver gludo muskuļu šūnas un saistaudus. Prostatas galvenā funkcija ir ražot prostatas šķidrumu, kas kopā ar spermu veido sēklas šķidrumu (2).
Prostata ir cieši saistīta ar endokrīno sistēmu. Enzīms 5α-reduktāze testosteronu pārveido par dihidrotestosteronu (DHT) [3]. DHT ir desmit reizes spēcīgāks par testosteronu un, intracelulāri ietekmējot DNS transkripciju, ir atbildīgs par normālu prostatas attīstību. To vaino arī patoloģiska augšanas procesa ierosināšanā LPH gadījumā. LPH attīstība saistīta arī ar paaugstinātu prostatas gludo muskuļu tonusu (2).

Simptomi

LPH bieži ir asimptomātiska. Tās gadījumā prostata saspiež urīnizvadkanālu, izraisot apakšējo urīnceļu simptomus un traucējot urīnpūšļa iztukšošanos. Tomēr ne visiem vīriešiem ar apakšējo urīnceļu simptomiem ir LPH, kā arī ne visiem vīriešiem ar LPH ir novērojama apgrūtināta urīnpūšļa iztukšošanās.
Apakšējo urīnceļu simptomi ir iedalāmi trīs grupās: ar urīnpūšļa iztukšošanos saistīti simptomi, pildīšanās un pēcurinācijas simptomi (sk. 1. tabulu) [2, 3]. Pārējie LPH simptomi ir gan akūta, gan hroniska urīna aizture, nieru darbības traucējumi, hematūrija (asinis urīnā) un biežas urīnceļu infekcijas (3).
Brīdinājuma signāli, lai nosūtītu uz papildu izmeklēšanu, ir šādi: hematūrija; duļķains, slikti smaržojošs urīns; infekcijas simptomi, piemēram, drudzis vai sāpes sānos; ar vēzi saistīti simptomi, piemēram, svīšana naktī un masas mazināšanās (4).

1. tabula. Apakšējo urīnceļu simptomi

Ar urīnpūšļa iztukšošanos saistīti simptomi

• Vāja strūkla • Jāsasprindzinās, lai urinētu • Grūtības sākt urinēšanu • Nepilnīgas urīnpūšļa iztukšošanās sajūta • Strūklas pārtrūkšana

Urīna pildīšanās simptomi

• Bieža urinēšana • Neatliekama vajadzība urinēt • Nesaturēšana • Niktūrija

Simptomi pēc urinēšanas

• Pēcurinācijas pilēšana

Riska faktori

LPH attīstību nosaka divi galvenie riska faktori: vecums un androgēnu līmenis. Vecums ir nozīmīgākais riska faktors. Uzskata, ka cirkulējošā testosterona līmenis ar vecumu samazinās un enzīmi to aktīvāk pārveido par DHT (5). Pastāv arī ģenētiska nosliece uz LPH attīstību – atkarībā no ģimenes anamnēzes var pastāvēt lielāks risks (2). Maināmie riska faktori, piemēram, neatbilstošs uzturs, aptaukošanās vai nepietiekama fiziskā aktivitāte, var būtiski ietekmēt LPH attīstību (6). Tāpat ir novērota saikne starp LPH un erektilo disfunkciju, taču nav skaidrs, kurš no abiem ir izraisošais faktors (6).

Diagnostika

LPH diagnosticē, izmantojot klīnisko izmeklējumu un novērojumu kombināciju. Lai noteiktu prostatas lielumu, veic manuālu taisnās zarnas izmeklējumu. Tad aprēķina rezultātu pēc prostatas starptautiskās simptomu skalas (IPSS) [7]. IPSS anketā ir iekļauti astoņi jautājumi, kurus izmanto, lai novērtētu klīnisko smaguma pakāpi un reģistrētu apakšējo urīnceļu simptomus: 0–7 ir viegls stāvoklis, 8–19 ir vidēji smags un 20–35 ir smags stāvoklis. Urīna analīzi izmanto, lai izslēgtu infekcijas klātieni un noteiktu hematūrijas iespējamību. Pilnu asinsainu, urīnvielas un elektrolītu līmeņa noteikšanu izmanto nieru darbības noteikšanai un diferenciāldiagnostikai (7). PSA testā vērtē, vai nav paaugstināts tā līmenis (bieži sastopams LPH gadījumā) un kāds ir prostatas lielums.
Galvenā diferenciāldiagnoze ir prostatas vēzis, kas var izpausties ar dažādiem līdzīgiem simptomiem. Prostatas vēža simptomi ir nesāpīga hematūrija, sāpes muguras lejasdaļā, masas mazināšanās un samazināta ēstgriba (8). PSA līmenis arī var būt paaugstināts pacientiem ar prostatas vēzi, tomēr tas dabiski palielinās līdz ar vecumu, un viltus pozitīvs rezultāts var sasniegt pat 75% (8).

Dzīvesveids

Daudziem pacientiem dzīvesveida izmaiņas var vājināt simptomus bez papildu iejaukšanās. Turpmāk minēti ieteikumi.
• Regulāri praktizēt iegurņa pamatnes vingrinājumus, lai stiprinātu muskuļus, kas kontrolē urīna plūsmu.
• Pārtraukt smēķēšanu, lai mazinātu klepu, kas var atslābināt iegurņa pamatnes muskuļus.
• Samazināt kofeīna uzņemšanu, lai ierobežotu urīnpūšļa kairinājumu.
• Samazināt alkohola patēriņu, jo alkohols darbojas kā diurētiķis.
• Dzert 6–8 glāzes ūdens dienā. Šķidruma uzņemšanas ierobežošana var samazināt urīnpūšļa kapacitāti un pastiprināt nesaturēšanu.
• Izvairīties no aizcietējuma, lai novērstu sasprindzinājumu.
• Mazināt lieko ķermeņa masu, lai samazinātu spiedienu uz urīnpūsli.
• Izvairīties no smagumu celšanas. Tas var radīt spiedienu uz iegurņa pamatnes muskuļiem, palielinot noplūdes risku.
Paradumu maiņa un urīnpūšļa vingrināšana palielina laiku starp vēlmi urinēt un urināciju. Urīnpūšļa vingrinājumi māca pacientiem nomākt nepieciešamību pēc urinēšanas, piemēram, iegurņa muskuļu savilkšana (sasprindzināšana), lēkājot no vienas kājas uz otru. Urīnpūšļa vingrināšana ietekmē gan nesaturēšanu, gan hiperaktīvu urīnpūsli, un līdz pat 87% pacientu bija uzlabojumi (9).

Farmakoterapija

Zāles paraksta pacientiem ar traucējošiem simptomiem (sk. 2. tabulu), kam dzīvesveida pārmaiņas nav devušas rezultātu. Pirms ārstēšanas sākšanas jāvērtē simptomi, blakusslimības, vecums, vienlaikus lietotas zāles un izmeklējumi (piemēram, asinsspiediena līmenis).

2. tabula. LPH gadījumā izmantojamu zāļu piemēri

Grupa	Zāles	Zāļu forma	Deva
Alfa blokatori	Alfuzosīns	Ilgstošas darbības tabletes	10 mg vienu reizi dienā
	Doksazosīns	Tūlītējas darbības tabletes	1–8 mg vienu reizi dienā
		Ilgstošas darbības tabletes	4–8 mg vienu reizi dienā
	Tamsulosīns	Ilgstošas darbības kapsulas	400 µg vienu reizi dienā
5 α-reduktāzes inhibitori	Dutasterīds	Tūlītējas darbības kapsulas	500 µg vienu reizi dienā
	Finasterīds	Tūlītējas darbības apvalkotās tabletes	1 vai 5 mg vienu reizi dienā
Antiholīnerģiskie līdzekļi pāraktīva urīnpūšļa gadījumā (vecākiem cilvēkiem bieži tiek ieteikta samazināta sākuma un uzturošā deva)	Darifenacīns	Ilgstošas darbības tabletes	7,5 vai 15,0 mg vienu reizi dienā
	Fezoterodīns	Ilgstošas darbības tabletes	4 vai 8 mg vienu reizi dienā
	Oksibutinīns	Tūlītējas darbības tabletes	5 mg divas līdz četras reizes dienā
		Transdermālais plāksteris, gels	1 plāksteris divas reizes nedēļā
	Tolterodīns	Tūlītējas darbības tabletes	1–2 mg divas reizes dienā
β3-agonisti	Mirabegrons	Ilgstošas darbības tabletes	25–50 mg vienu reizi dienā

Alfa blokatori
Alfa blokatori ir pirmās izvēles līdzekļi pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem simptomiem. Atslābinot gludos muskuļus, tie novērš simptomus un uzlabo urīna plūsmas ātrumu, bet nemazina turpmākas operācijas nepieciešamību. Biežākās blaknes ir reibonis, ortostatiskā hipotensija, aizlikts deguns un retrogrāda ejakulācija (10). Apakšējo urīnceļu darbību lielā mērā nodrošina alfa-1A-adrenoreceptori, tādēļ alfa-1A selektīvie alfa blokatori, piemēram, tamsulosīns, rada mazāk sistēmisku blakņu.
Lielbritānijā kopš 2010. gada tamsulosīns pieejams bez receptes. Ja klientam ir simptomi, pēc kuriem farmaceits atzīst, ka zāļu lietošana ir lietderīga, viņam tiek izsniegtas zāles divu nedēļu patēriņam. Ja urīnceļu simptomi mazinās, farmaceits izsniedz zāles vienam mēnesim (11). Šo sešu nedēļu laikā pacientam tiek ieteikts vērsties pie ģimenes ārsta, lai pārliecinātos, vai zāļu lietošana būtu jāturpina.

5α-reduktāzes inhibitori
Vīriešiem ar LPH simptomiem un prostatas masu, kas lielāka par 30 g, vai PSA līmeni, kas pārsniedz 1,4 ng/ml, un augstu progresēšanas risku, paraksta 5α-reduktāzes inhibitoru, piemēram, finasterīdu vai dutasterīdu. Bloķējot testosterona pārvēršanos par DHT, finasterīds un dutasterīds mazina PSA līmeni serumā, prostatas tilpumu, urīnceļu simptomus un operācijas nepieciešamību. Lai gan parasti tās ir labi panesamas zāles, blaknes var izraisīt stresu un impotenci, ginekomastiju, kā arī mazināt libido. Tieši salīdzinoši pētījumi neliecina par būtisku finasterīda un dutasterīda atšķirību (12).
Antiholīnerģiskie līdzekļi
Antiholīnerģiskos līdzekļus var parakstīt pacientiem ar hiperaktīva urīnpūšļa simptomiem. Muskarīna M3 receptori ierosina urīnpūšļa kontrakcijas, tādēļ šo receptoru bloķēšana izraisa atslābumu. Parastas blaknes ir sausums mutē, reibonis, aizcietējums un neskaidra redze. Turklāt antiholīnerģisko līdzekļu ilgtermiņa kognitīvā ietekme ir pierādījusi paaugstinātu demences risku (13). Antiholīnerģisko slogu vērtē pēc zāļu blakņu un demences riska, kur augstāks punktu skaits norāda uz lielāku risku (14). Visiem antiholīnerģiskiem līdzekļiem, kurus izmanto urīnceļu simptomu mazināšanai, antiholīnerģiskais slogs ir 3 – augstākais iespējamais individuālais rādītājs (13).

Mirabegrons
Mirabegrons ir jauns, specifisks β3-adrenoreceptoru agonists, kura efektivitāte ir pierādīta hiperaktīva urīnpūšļa ārstēšanā. Metaanalīze liecina par līdzīgu efektivitāti kā antimuskarīna zālēm (antiholīnerģisku zāļu apakšgrupa), taču ar mazāk nepatīkamām blaknēm (15). Pacientu līdzestība ir labāka, lietojot mirabegronu, nekā citas parasti lietotas zāles (16). Pacientiem, kuri vienlaikus lieto enzīmu inhibitorus vai kuriem ir nieru un aknu darbības traucējumi, jākontrolē asinsspiediens un ieteicams samazināt devu (10). Šis līdzeklis nodrošina vērtīgu alternatīvu pacientiem, kuri nepanes antiholīnerģiskos līdzekļus vai kuriem ir klīniska kontrindikācija. Tomēr tas ir salīdzinoši jauns medikaments ar dažiem ilgtermiņa pētījumiem un tas ir ievērojami dārgāks nekā antiholīnerģiskie līdzekļi.

Citi līdzekļi
Pacientiem ar nakts poliūriju var piedāvāt cilpas diurētisko līdzekli, ko lieto pēcpusdienā, tomēr tā ir nereģistrēta indikācija (10). Desmopresīnu var apsvērt nakts poliūrijas ārstēšanai, ja ir stingri izslēgti citi medicīniskie cēloņi un pacientam nav uzlabojuma no citām zālēm. Fosfodiesterāzes-5 inhibitorus nav ieteicams piedāvāt vīriešiem, kuriem ir tikai urinācijas simptomi.

Augu izcelsmes līdzekļi
Augu izcelsmes līdzekļi, ko izmanto, LPH gadījumā, satur zāģzobainās sabalpalmas ekstraktu, jo tas darbojas kā viegls 5α-reduktāzes inhibitors, kavējot LPH progresēšanu (17, 18). Lieto arī nātres, ķirbja sēklu, Pygeum africanum līdzekļus. Līdzekļiem in vitro novērota pretiekaisuma darbība.

Botulīna toksīns
Botulīna toksīns ir neirotoksīns, kas kavē acetilholīna izdalīšanos. Metaanalīze liecina, ka botulīna toksīns neatšķiras no placebo tā efektivitātes vai procedūras izraisīto blakņu ziņā (19).

Nefarmakoloģiska pārvaldība

Ķirurģija
Operāciju var piedāvāt pacientiem, kuriem nav bijusi atbilstoša reakcija uz farmakoterapiju. Prostatas transuretrālā rezekcija tiek uzskatīta par zelta standartu un izpaužas kā dziedzera daļas izņemšana. Smagos gadījumos var būt nepieciešama pilnīga dziedzera izņemšana – prostatektomija (20). Ņemot vērā pacientu vecumu, operācija saistīta ar risku, piemēram, retrogrāda ejakulācija un erektilā disfunkcija var rasties attiecīgi līdz 75% un 10% vīriešu (21).

Palīglīdzekļi
Nesaturēšanai domātos izstrādājumus var lietot jebkurā ārstēšanas posmā. Tie ir paketes, autiņbikses, palagi un drenāžas sistēmas.

Sagatavojusi Justīne Saara
pēc Moran S., Blatchford J. Benign prostatic hyperplasia. The Pharmaceutical Journal, PJ, Aug 2023, 311 (7976): 311.

Vēres

1. Prostate-Related Statistics. The Urology Foundation. https://www.theurologyfoundation.org/professionals/healthcare-resources-and-reports/urology-resources/facts-and-figures/prostate-related-statistics.
2. Lawrentschuk N., Ptasznik G., Ong S. Benign prostate disorders. Endotext. 2000. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279008/.
3. Ng M., Baradhi K. M. Benign prostatic hyperplasia. StatPearls. 2023. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK558920/.
4. Rutter P. Community Pharmacy. 5th ed. Elsevier 2020. https://shop.elsevier.com/books/community-pharmacy/rutter/978-0-7020-8020-3#full-description.
5. Bartsch G., Rittmaster R., Klocker H. Dihydrotestosterone and the concept of 5α-reductase inhibition in human benign prostatic hyperplasia. World J Urol. 2002; 19: 413–425.
6. Lim K. B. Epidemiology of clinical benign prostatic hyperplasia. Asian Journal of Urology. 2017; 4: 148–151.
7. Lower urinary tract symptoms in men: Recommendations [CG97]. National Institute for Health and Care Excellence. 2015. https://www.nice.org.uk/Guidance/CG97.
8. Prostate cancer: diagnosis and management [NG131]. National Institute for Health and Care Excellence. 2021. https://www.nice.org.uk/guidance/ng131/chapter/
9. Recommendations#assessment-and-diagnosis.
10. Booth J., Bliss D. Consensus statement on bladder training and bowel training. Neurourology and Urodynamics. 2020; 39: 1234–1254.
11. British National Formulary. BMJ and Pharmaceutical Press. 2023. http://www.medicinescomplete.com.
12. OTC Tamsulosin – A quick reference guide. Royal Pharmaceutical Society. 2010. https://www.rpharms.com/publications/member-resources.
13. Nickel J. C., Gilling P., Tammela T. L. et al. Comparison of dutasteride and finasteride for treating benign prostatic hyperplasia: the Enlarged Prostate International
14. Comparator Study (EPICS). BJU International. 2011; 108: 388–394.
15. Kay G. G., Abou-Donia M. B., Messer W. S. Jr. et al. Antimuscarinic drugs for overactive bladder and their potential effects on cognitive function in older patients. J. of the Am.
16. Geriatrics Society. 2005; 53: 2195–2201.
17. King R., Rabino S. ACB Calculator. https://www.acbcalc.com/medicines.
18. Kelleher C., Hakimi Z., Zur R. et al. Efficacy and tolerability of mirabegron compared with antimuscarinic monotherapy or combination therapies for overactive bladder: a systematic review and network meta-analysis. European Urology. 2018; 74: 324–333.
19. Yeowell G., Smith P., Nazir J. et al. Real-world persistence and adherence to oral antimuscarinics and mirabegron in patients with overactive bladder (OAB): a systematic literature review. BMJ Open. 2018; 8: e021889.
20. Suzuki M., Ito Y., Fujino T. et al. Pharmacological effects of saw palmetto extract in the lower urinary tract. Acta Pharmacol Sin. 2009; 30: 271–281.
21. Barry M. J. Effect of increasing doses of Saw palmetto extract on lower urinary tract symptoms. JAMA. 2011; 306: 1344.
22. Shim S. R., Cho Y. J., Shin I.-S. et al. Efficacy and safety of botulinum toxin injection for benign prostatic hyperplasia: a systematic review and meta-analysis. Int Urol Nephrol. 2015; 48: 19–30.
23. Alternatives: transurethral resection of the prostate (TURP). NHS. 2021. https://www.nhs.uk/conditions/transurethral-resection-of-the-prostate-turp/alternatives.
24. Risks: Transurethral Resection of the Prostate (TURP). . NHS. 2021. https://www.nhs.uk/conditions/transurethral-resection-of-the-prostate-turp/risks.