ZVA informē, ka Eiropas Zāļu aģentūras (EZA) Zāļu drošuma komiteja (PRAC)* ir ieteikusi apturēt 17-hidroksiprogesterona kaproātu (17-OHPC) saturošu zāļu reģistrācijas apliecību darbību Eiropas Savienībā (ES). Balstoties uz pieejamo datu vērtējumu,  PRAC  secināja, ka pastāv iespējams, bet neapstiprināts vēža attīstības risks cilvēkiem, kas intrauterīnās attīstības laikā (mātes dzemdē) bija pakļauti 17-OHPC iedarbībai. Vērtējumā tika ņemti vērā arī jauni pētījumi, kas pierāda, ka 17-OHPC saturošas zāles nav efektīvas priekšlaicīgu dzemdību novēršanā. Dati par šo zāļu efektivitāti citos apstiprinātos lietošanas veidos ir ierobežoti.

Dažās ES valstīs 17-OHPC saturošas zāles ir reģistrētas lietošanai injekciju veidā, lai novērstu spontānu grūtniecības pārtraukšanos vai priekšlaicīgas dzemdības. Tās ir reģistrētas arī dažādu ginekoloģisku traucējumu un auglības problēmu ārstēšanai, ietverot arī traucējumus, kas saistīti ar  hormona progesterona trūkumu.

PRAC veica liela populācijas pētījuma1 rezultātu vērtējumu. Šis pētījums aptuveni 50 gadu garumā no dzimšanas brīža aplūkoja vēža attīstības risku cilvēkiem, kuri intrauterīnās attīstības posmā bija pakļauti 17-OHPC iedarbībai. Minētā pētījuma dati liecina, ka šiem cilvēkiem varētu būt paaugstināts vēža attīstības risks salīdzinājumā ar cilvēkiem, kuri nav bijuši pakļauti šo zāļu iedarbībai. Tomēr PRAC norādīja, ka vēža gadījumu skaits pētījumā bija neliels un ka pētījumam bija daži ierobežojumi, piemēram, ierobežota informācija par vēža riska faktoriem. Tāpēc PRAC secināja, ka vēža risks cilvēkiem, kas intrauterīnās attīstības posmā (mātes dzemdē) bija pakļauti 17-OHPC iedarbībai, ir iespējams, bet to nevar apstiprināt minēto ierobežojumu dēļ.

Vērtēšanas gaitā PRAC ņēma vērā arī datus par 17-OHPC saturošu zāļu efektivitāti to apstiprinātās indikācijās, tostarp rezultātus no pētījuma2, kurā tika aplūkots, cik labi šīs zāles novērš priekšlaicīgas dzemdības. Pētījumā, kurā piedalījās vairāk nekā 1700 grūtnieču ar priekšlaicīgu dzemdību vēsturi, tika konstatēts, ka 17-OHPC nav efektīvāks par placebo (neaktīvu preparātu), lai novērstu atkārtotas priekšlaicīgas dzemdības vai medicīniskas komplikācijas jaundzimušiem, kas saistītas ar priekšlaicīgām dzemdībām. PRAC pārskatīja arī divas publicētas metaanalīzes3,4 (vairāku pētījumu apvienota analīze), kas apstiprināja, ka 17-OHPC nav efektīvs priekšlaicīgu dzemdību novēršanai. Attiecībā uz citiem atļautajiem 17-OHPC lietošanas veidiem PRAC secināja, ka pierādījumi par efektivitāti ir ierobežoti. Vērtēšanas gaitā tika lūgts arī dzemdniecības, ginekoloģijas un neauglības ārstēšanas speciālistu un pacientu pārstāvju viedoklis.

Ņemot vērā bažas, ko rada iespējamais vēža attīstības risks cilvēkiem, kas intrauterīni bija pakļauti 17-OHPC ietekmei, kā arī datus par 17-OHPC efektivitāti, PRAC secināja, ka 17-OHPC saturošu zāļu  guvumi neatsver riskus nevienā no atļautajiem lietošanas veidiem. Līdz ar to PRAC iesaka apturēt šo zāļu reģistrācijas apliecību darbību. Minēto veselības traucējumu novēršanai ir  pieejamas alternatīvas ārstēšanas iespējas.

Informācija pacientiem

  • Eiropas Zāļu aģentūra iesaka izņemt no ES tirgus zāles, kas satur 17-hidroksiprogesterona kaproātu (17-OHPC). Dažās ES valstīs šīs zāles ir reģistrētas, lai novērstu spontānu grūtniecības pārtraukšanos vai priekšlaicīgas dzemdības, kā arī dažu ginekoloģisku un auglības traucējumu ārstēšanai.
  • PRAC vērtēšanas laikā konstatēja, ka cilvēkiem, kuri  bijuši pakļauti 17-OHPC iedarbībai, atrodoties mātes dzemdē, iespējams, ir paaugstināts vēža attīstības risks, lai gan šādu gadījumu skaits joprojām saglabājas neliels. PRAC secināja, ka šāds paaugstināts risks ir iespējams, bet to nevar apstiprināt.
  • Pārbaudes laikā arī tika konstatēts, ka 17-OHPC saturošas zāles nav efektīvas priekšlaicīgu dzemdību novēršanai grūtniecēm. Turklāt dati par 17-OHPC zāļu efektivitāti citos atļautajos lietošanas veidos bija ierobežoti.
  • Ņemot vērā datus par 17-OHPC efektivitāti atļautajos lietošanas veidos, kā arī bažas par iespējamu vēža attīstības risku cilvēkiem, kuri bija pakļauti šo zāļu iedarbībai, atrodoties mātes dzemdē, EZA iesaka izņemt šīs zāles no ES tirgus.
  • Ir pieejamas arī citas ārstēšanas iespējas. Ja lietojat zāles, kas satur 17-OHPC, ārsts pārrunās ar jums piemērotas alternatīvas ārstēšanas iespējas.
  • Šīs vērtēšanas rezultāti neietekmē progesterona lietošanu, kas darbojas citādi nekā 17-OHPC.
  • Ja rodas jautājumi par iepriekšējo vai pašreizējo ārstēšanu, sazinieties ar savu ārstu.

Informācija veselības aprūpes speciālistiem

  • PRAC ir ieteikusi apturēt 17-hidroksiprogesterona kaproātu (17-OHPC) saturošu zāļu izplatīšanu ES, jo šo zāļu kopējā  guvumu un riska attiecība vairs netiek uzskatīta par pozitīvu.
  • Plaša epidemioloģiskā pētījuma rezultāti liecina par iespējamu palielinātu vēža attīstības risku cilvēkiem, kas intrauterīnās attīstības posmā bija pakļauti 17-OHPC iedarbībai, salīdzinājumā ar cilvēkiem, kas nebija pakļauti šo zāļu ietekmei (draudu attiecība (HR-Hazard Ratio)) 1,99 [95% TI 1,31, 3,02]). Absolūtā izteiksmē dati liecina, ka aplēstā saslimstība ar vēzi to cilvēku vidū, kas bija pakļauti šo zāļu iedarbībai intrauterīnās attīstības posmā, ir zema (mazāk nekā 25/100 000 cilvēku gadā). Pētījumam ir ierobežojumi, un iespējamo risku nevar apstiprināt.
  • Attiecībā uz efektivitāti daudzcentru dubultmaskētā nejaušinātā kontrolētā pētījumā iegūtie dati liecina, ka 17-OHPC efektivitāte priekšlaicīgu dzemdību profilaksē nav pietiekama; dati par efektivitāti citās ES reģistrētajās dzemdniecības, ginekoloģiskajās un auglības indikācijās ir ierobežoti.
  • Veselības aprūpes speciālistiem ieteikts vairs neparakstīt un neizsniegt 17-OHPC zāles un apsvērt piemērotu alternatīvu terapiju visām indikācijām.
  • Šīs pārbaudes rezultāti neietekmē progesterona lietošanu, kas darbojas citādi nekā 17-OHPC.
  • Atbilstošiem veselības aprūpes speciālistiem tiks nosūtīta Vēstule veselības aprūpes speciālistam, kas tiks publicēta arī EZA tīmekļvietnē – skatīt šeit.

Vairāk par zālēm

17-hidroksiprogesterona kaproāts (17-OHPC) ir sintētiska hidroksiprogesterona forma, kas ir dabiski sastopama organismā un veidojas no progesterona. Progesterons ir iesaistīts endometrija (dzemdes gļotādas) sagatavošanā grūtniecībai un uzturēšanā grūtniecības laikā. Tiek uzskatīts, ka 17-OHPC sasaistās ar receptoriem (mērķiem) uz šūnām, uz kurām parasti iedarbojas progesterons. Tika sagaidīts, ka tas samazinās spontānas grūtniecības zaudēšanas vai priekšlaicīgu dzemdību risku grūtniecēm un palīdzēs ārstēt dažus neauglības un ginekoloģiskus traucējumus, kas saistīti ar progesterona trūkumu. 17-OHPC un progesterona farmakoloģiskās īpašības ir atšķirīgas.

17-OHPC ir pieejams kā šķīdums injekcijām. Eiropas Savienībā šīs zāles šobrīd ir reģistrētas Austrijā, Francijā un Itālijā ar tirdzniecības nosaukumiem Proluton Depot, Progesterone Retard Pharlon un Lentogest.

Latvijā hidroksiprogesteronu saturošas zāles tiek izplatītas kā nereģistrētas zāles.

Vairāk par procedūru

17-OHPC saturošu zāļu vērtēšana tika sākta pēc Francijas pieprasījuma saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 31. pantu. Skatīt ZVA sākotnēji publicēto paziņojumu 2023. gada 16. maijā.

Vērtēšanu veica PRAC, kas ir atbildīga par drošuma jautājumu izvērtēšanu saistībā ar cilvēkiem paredzētām zālēm un ir sniegusi ieteikumus.  Ievērojot to, ka visas hidroksiprogesteronu saturošas zāles ir reģistrētas katras atsevišķās valsts līmenī, PRAC ieteikumi tiks nosūtīti Cilvēkiem paredzēto zāļu savstarpējās atzīšanas un decentralizēto procedūru koordinācijas grupai (CMDh), kas pieņems savu nostāju. CMDh ir struktūra, kas pārstāv ES dalībvalstis, kā arī Islandi, Lihtenšteinu un Norvēģiju. Tā ir atbildīga par saskaņotu drošuma standartu piemērošanu zālēm, kas reģistrētas nacionālajās procedūrās visā ES.

*PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) – EZA Farmakovigilances riska vērtēšanas komiteja jeb saīsināti – EZA Zāļu drošuma komiteja

1 Murphy CC, et al. In utero exposure to 17α-hydroxyprogesterone caproate and risk of cancer in offspring. Am J Obstet Gynecol. 2022 Jan;226(1):132.e1-132.e14 doi:10.1016/j.ajog.2021.10.035.

2 Blackwell, SC, et al. 17-OHPC to prevent recurrent preterm birth in singleton gestations (PROLONG Study): A multicenter, international, randomized double-blind trial. Am J Perinatol. 2020 Jan;37(2):127-136 doi:10.1055/s-0039-3400227.

3 Stewart LA, Simmonds M, Duley L, et al. Evaluating progestogens for preventing preterm birth international collaborative (EPPPIC): meta-analysis of individual participant data from randomised controlled trials. Lancet 2021;397:1183-94 doi:10.1016/S0140-6736(21)00217-8.

4 Care A, Nevitt S J, Medley N, Donegan S, Good L, Hampson L, et al. Interventions to prevent spontaneous preterm birth in women with singleton pregnancy who are at high risk: systematic review and network meta-analysis BMJ 2022;376:e064547 doi:10.1136/bmj-2021-064547.