No pētījuma līdz iedzīvotājiem: kā eksperti izvērtē vakcīnu drošumu un efektivitāti

Cik sen pasaulē vakcīnas tiek izmantotas?
Doma, ka ar medikamentiem iespējams ierosināt imūno atbildi, ir pazīstama jau vairāk nekā divus gadsimtus. Sākotnējie pētījumi bija vienkārši – kad mēģināja kādu cilvēku imunizēt jeb izraisīt kontaktu ar slimībai līdzīgu izraisītāju (patogēnu) vai mazākām slimības izraisītāja devām ar mērķi rosināt imūnās sistēmas atbildi, tādējādi nākotnē pasargājot no smagas saslimšanas.

Kā mūsdienās notiek vakcīnu pārbaude pirms to reģistrācijas?
Process, līdz vakcīna nonāk pie cilvēkiem, ir ļoti ilgs. Dažkārt var rasties vienkāršots priekšstats: kāds izstrādāja vakcīnu un pēc tam tā tūlīt jau tiek palaista apritē, taču tā nav – process ir ne vien garš, bet ietver arī vairākas izpētes un vērtēšanas stadijas. Jāuzsver: kad jaunas vakcīnas ienāk Eiropas Savienībā (ES), tās parasti reģistrē Eiropas Zāļu aģentūra. Tajā ir zinātnieki no visām ES dalībvalstīm – zinātnieki, kas specializējušies vakcīnu zinātnē. Tas nozīmē, ka datus par vakcīnu izpēti, tās ieguvumiem un riskiem izvērtē daudzi eksperti.

Pirms uzsākt jauno vakcīnu pētījumus uz cilvēkiem, ir jāsaņem klīnisko pētījumu atļaujas, ir jābūt iegūtiem daudziem datiem, piemēram, drošuma datiem, datiem no laboratorijas un dzīvnieku pētījumiem, datiem par vakcīnas darbības mehānismu u.c. būtiska informācija. Ņemot vērā, ka vakcīnas saņem veseli cilvēki, tad visā izpētes procesā liels uzsvars ir tieši uz vakcīnu drošumu. Tāpēc viens no svarīgiem elementiem vakcīnu testēšanā ir pētījumi ar dzīvniekiem. Lai arī notiek aktīva jaunu metožu izstrāde ar mērķi mazināt dzīvnieku izmantošanu pētījumos, tomēr šobrīd vakcīnu izpētē tas saglabāts kā būtisks izpētes solis pirms pētījumiem uz cilvēkiem. Dzīvnieku modeļus atlasa tā, lai pēc iespējas tuvāk atspoguļotu cilvēka imūno sistēmu un reproduktīvo sistēmu, un šīs metodes tiek izmantotas jau daudzus gadu desmitus, tāpēc uzkrāta ievērojama pieredze, kā vērtēt dažādu vielu drošumu dzīvnieku modeļos un kā šos rezultātus attiecināt uz cilvēkiem. Jāpiebilst, ka ne vienmēr tiek reģistrētas pilnīgi jaunas vakcīnu tehnoloģijas, reizēm tiek izmantoti vakcīnu veidi, kas jau ļoti sen un plaši tiek izmantoti, bet pielāgoti citai slimībai. Tādos gadījumos jau ir uzkrājusies ļoti liela zināšanu bāze par šāda tipa vakcīnu drošumu un par to, kā šāda tipa vakcīnas strādā.

Vakcīnu izpētē secīgi norisinās nejauši iedalītu grupu jeb randomizēti pētījumi, kuros parasti salīdzina jauno vakcīnu ar placebo vai citu vakcīnu, lai pierādītu,  ka vakcīna sniedz aizsardzību pret kādu saslimšanu. Tāpat identificē un vērtē visus iespējamos drošuma signālus. Lai pētījuma rezultāts būtu uzticams, ir jāievēro daudzi zinātniski principi. Piemēram, jau klīniskajos pētījumos tiek rēķināts, cik cilvēku ir jāiesaista, lai noteiktu retas blaknes. Vakcīnu pētījumos parasti ir iesaistīts liels cilvēku skaits. Šis ir faktors, kas sniedz iespēju datiem uzticēties – ne tikai par to, ka vakcīna strādās un aizsargās no bīstamām slimībām, bet arī būs pietiekami droša. Vakcīnas vērtē starptautiskas ekspertu grupas, diskutē un kopīgi pieņem lēmumus. Pirmais lēmums ir par to, vai pietiek datu, lai saņemtu atļauju pētījumu uzsākšanai uz cilvēkiem. Kad notikuši arī pētījumi uz cilvēkiem, tad notiek apjomīgs, skrupulozs vakcīnas vērtēšanas process, kurā analizē, vai vakcīnas guvuma un riska attiecība ir pozitīva, un ja ir, tad atļaujam vakcīnu reģistrēt. Šajā brīdī vakcīna nonāk lietošanai iedzīvotājiem. Ikviena vakcīna, tajā skaitā Covid-19 vakcīnas, var tikt plaši izmantotas ES un Latvijā, tikai pēc rūpīgas izvērtēšanas un reģistrācijas atļaujas saņemšanas.

Jāatzīmē, ka pirms vakcīnas sāk plaši lietot, praktiski visās Eiropas valstīs pastāv arī nacionālās rekomendācijas, kas ņem vērā slimības izplatību, jau esošās nacionālās rekomendācijas, piemērotāko laiku vakcinācijai un izvirza mērķa grupas. Piemēram, Latvijā šādas sniedz Imunizācijas valsts padome (IVP), kas izvērtē, vai dati par konkrēto vakcīnu ir pietiekami vērtīgi nacionālā konteksta mērogā un tālāk rekomendē vai nerekomendē tās izmantošanu. Pēdējais posms, pirms pacienti sāk saņemt vakcīnu, ir pacienta un ārsta saruna, kurā eksperts izvērtē sava pacienta situāciju kopā ar informāciju par vakcīnu, tajā skaitā nacionālās rekomendācijas.

Visā vakcīnu izpētes posmā, kā arī pēcreģistrācijas posmā notiek arī regulāra tās uzraudzība.

Jā, tieši tā. Kad tiek saņemts pieteikums vakcīnas reģistrācijai, mēs skatāmies vairākus informācijas blokus. Viens no lieliem uzdevumiem ir izvērtēt, vai ražošana var nodrošināt to, ka vakcīna vienmēr būs tādā sastāvā, kādā ražotājs to ir radījis. Lai par to varētu pārliecināties, ražotājam ir jāiesniedz daudzi un dažādi, kā arī dažādos griezumos analizēti dati, kā tiek nodrošināta stabilitāte, kā notiek vakcīnas attīrīšana u.t.t., un papildu šim procesam eksperti dodas inspekcijās uz ražošanas vietām. Šis ir viens no ļoti būtiskiem aspektiem vērtēšanas procesā, turklāt šāda vērtēšana ar zāļu paraugu ņemšanu notiek arī tad, kad vakcīnas ir reģistrētas un palaistas lietošanā.

Vakcīnu efektivitātes vērtēšanas posmā analizējam vairākus aspektus, piemēram, cik metodoloģiski vai zinātniski uzticams ir pats pētījums. Cik cilvēkiem un kā izveidojās imūnā atbilde, kā pasargāja no saslimšanas, kā arī vērtējam drošumu. Būtiskākā izvērtētā informācija parādās zāļu aprakstā un lietošanas instrukcijā – cik labi vakcīna strādā, gan arī, kādas ir biežāk sastopamās blaknes. Šī informācija ir publiski pieejama, piemēram, ZVA mājas lapā – www.zva.gov.lv >  Zāļu reģistrs. Papildu šim ir pieejami publiskie novērtējuma ziņojumi, kas ir svarīgs caurskatāmības elements. Ne vien speciālisti, bet ikviens interesents var ieiet Eiropas Zāļu aģentūras (EZA) tīmekļvietnē un apskatīties, kādi dati tika izvērtēti un kādi ir ekspertu secinājumi par katru no sadaļām, par kurām stāstīju – ražošanas procesu, dzīvnieku pētījumiem, vakcīnu iedarbību, efektivitāti un drošumu.

Kad jauns produkts – kā vakcīnas, tā citi medikamenti – tiek sniegts reģistrācijai, vienmēr vērtē guvumu un risku, jo ikvienām zālēm ir iespējamas kādas blaknes. Ja smagu saslimšanu gadījumā var nolemt dot zāles pat, ja iespējami visai nozīmīgi riski, tomēr zināms, ka zāles var palīdzēt, tad vakcīnu gadījumā akceptējamo risku ir maz – jo vakcīnu dod veseliem cilvēkiem. Tāpēc visbiežākās blaknes, ko redzam vakcīnām, ir saistītas ar vietēju vai imūnās atbildes reakciju.

Pēcreģistrācijas posmā vislielākais uzsvars ir uz drošuma datiem, un to ievākšana turpinās, piemēram, saņemot pacientu un ārstu spontānos ziņojumus, jo – katrā pasaules valstī ikviens var ziņot par zāļu blaknēm. Visi šie ziņojumi nonāk kopējā starptautiskā datubāzē. Ārkārtīgi retas blaknes vienas valsts ietvaros var nepamanīt. Taču, ja visi dati saplūst vienotā sistēmā, tad ļoti ātri var uztvert jaunus drošuma signālus, tos izvērtēt un pieņemt tālākos lēmumus attiecībā uz konkrēto vakcīnu. Ja parādās šādi ļoti nopietni signāli un pēc to izsmeļošas izvērtēšanas tiek noteikta ziņotās smagās reakcijas iespējama saistība ar zālēm, var pārtraukt zāļu, to vidū, vakcīnas izmantošanu un atsaukt reģistrāciju. Pēcreģistrācijas posmā visu zāļu, tai skaitā vakcīnu, drošums tiek pastāvīgi uzraudzīts, jo ir svarīgi gūt apliecinājumu, ka pēcreģistrācijas periodā neparādās jauni drošuma signāli.

Piemēram, Covid-19 vakcīnu gadījumos, kompānijām bija pienākums sniegt aktuālos drošuma ziņojumus reizi mēnesī, tas ļāva ātri un efektīvi EZA ekspertiem uzraudzīt drošumu, kad vakcīnas tiek lietotas plašā populācijā.
Bieži vien ir dzirdamas bažas par papildu vielām, ko pievieno vakcīnām. Ja vakcīnas sastāvā ir jaunas palīgvielas, kas līdz šim nav izmantotas, tad zāļu firmām jāiesniedz papildu pētījumi par šo palīgvielu ietekmi. Nav iespējama situācija, kurā vakcīnām pievieno kādas vielas, kas nekad nav pētītas vai nav zināms par to iedarbību organismā.

Ja pēcreģistrācijas procesā zāļu firma kaut kādu apstākļu dēļ maina vakcīnu ražošanas procesu vai ir jāmaina kāda no vakcīnas sastāvdaļām, tad firmām jāiesniedz pētījumi, kas apliecina, ka šādā sastāvā vakcīna ir tikpat iedarbīga un droša. Pēcreģistrācijas periodā tiek uzraudzīta arī vakcīnu efektivitāte un atbilstība cirkulējošiem patogēniem.

Dažkārt sabiedrībā dzirdams runājam, ka viena vai otra vakcīna ir ļoti jauna, tāpēc nav droša. Cik vidēji ilgs ir vienas vakcīnas izpētes process?

Pirmsreģistrācijas posms zināmā mērā ir atkarīgs no tā, cik intensīva ir pētniecība, bet vidēji tie ir 15-20 gadi. Ja rēķina no laika, kad vakcīna ir jau gatava un ir ievākti dati no dzīvnieku pētījumiem, tad tie var būt aptuveni 5-10 gadi. Ja vakcīnai tiek veltīti ļoti lieli resursi, šis posms var būt arī īsāks. Bet jāsaka – pirms mēs publiski uzzinām par kādu vakcīnu, laboratorisko pētījumu izpētes laiks sen jau ir sācies.

Piemēram, Covid-19 vakcīnām izmantotās tehnoloģijas jau sen tika pētītas laboratorijās vai iepriekš izmantotas citām slimībām, kas ļāva tās pielāgot Covid-19 vīrusam un, ļoti ātri uzsākt pētījumus cilvēkos. Vienlaikus lielā atsaucība no sabiedrības nodrošināja ātru dalībnieku iesaisti pētījumos. Lai arī vakcīnas tika pētītas un reģistrētas ļoti ātri neviens no svarīgiem izpētes un izvērtēšanas posmiem netika izlaists. Ātrums bija saistīts ar to, ka izpēte notika jau sen pirms tam un to, ka lieli resursi tika ieguldīti pētījumos ar cilvēkiem un ražošanas izveidei. Vienlaikus regulatorās iestādes, tajā skaitā EMA, prioritizēja Covid-19 vakcīnu izvērtēšanu un vērtēja visus datus tikko tie kļuva pieejami, lai vakcīnas pēc iespējas ātrāk varētu nonākt lietošanai sabiedrībā un novērstu mirstību no Covid-19.

Cik daudz cilvēku parasti tiek vakcinēti izpētes laikā – pirms vakcīna ir reģistrēta un nonāk plašai izmantošanai?   

Piemēram, Covid-19 vakcīnām tie bija aptuveni 20-30 tūkstoši cilvēku. Citām vakcīnām varbūt ir mazāk cilvēku – tas ir atkarīgs no tā, vai līdzīgas vakcīnu tehnoloģijas jau ir iepriekš lietotas un ir uzkrājusies pamatīga zināšanu, vai tās ir pavisam jaunas un iepriekš neizmantotas tehnoloģijas, kā arī, cik liela ir mērķa populācija.

Tas nozīmē, ka vakcīnu pētījumiem gatavi tūkstošiem cilvēku?

Jā. Parasti vakcīnu pētījumiem var būt ļoti liela atsaucība, jo cilvēkiem ir interese sevi pasargāt no būtiskām saslimšanām.

Cik bieži mēdz notikt, ka vakcīnas pēc reģistrācijas tomēr tiek atsauktas?

Tā kā sagatavošanās darbi ir ļoti apjomīgi, tad kas tāds notiek ārkārtīgi reti. Biežāk var būt, ka kādu vakcīnu nerekomendē lietot nacionālajās vai starptautiskajās vadlīnijās, jo, piemēram, apdraudējums kādā reģionā tiek novērtēts kā zems vai patogēns ir mutējis (mainījies) un vakcīna vairs nav tik iedarbīga. Sabiedrība nereti ir skeptiska un kritiska pret farmācijas uzņēmumiem, jo tiem, protams, ir arī komerciālas intereses, bet jāņem vērā, ka, lai attīstītu vakcīnu ražošanu, tas izmaksā ļoti dārgi, un arī izveidot jaunas ražotnes ir sarežģīti. Tāpēc zāļu firmas nav ieinteresētas riskēt ar savu reputāciju. Jebkurā gadījumā vakcīnu izpētē un uzraudzībā ir iesaistītas daudzas puses – gan zāļu ražotāji, gan reglamentējošās iestādes (ZVA, EZA), gan iestādes, kas uzrauga infekciju slimību izplatību, gatavo vakcinācijas rekomendācijas un analizē aptveri (SPKC, IVP), gan arī, protams, zinātnieki universitātēs, kas dažādos griezumos pēta vakcīnas un to lietošanu.

Vai mēdz būt tā, ka ES kādu vakcīnu reģistrāciju noraida, taču citas valstis ārpus ES tās tomēr izmanto?

ES ir rūpīgi izstrādāta sistēma, kā vakcīnas tiek vērtētas, un ne visas zāļu firmas šīs augstās prasības ir gatavas izpildīt. Turklāt zāļu firma var izvēlēties, kur vēlas pieteikt savas vakcīnas reģistrāciju. Reizēm tām nav intereses ienākt Eiropas tirgū. Pandēmijas laikā mēs redzējām, ka bija zāļu firmas, kas uzsāka vakcīnas reģistrāciju Eiropas Zāļu aģentūrā, tomēr nepabeidza. Tas nenozīmē, ka aģentūra atteica reģistrāciju – dažkārt pati firma atsauc pieteikumu, jo redz, ka nespēs izpildīt ES prasības. Arī Pasaules Veselības organizācija (PVO) vērtē vakcīnas un veido ieteicamo vakcīnu sarakstu – PVO pilda Eiropas Zāļu aģentūras funkciju citām pasaules valstīm, kam šādas lielas ekspertīzes nav. Būtiski ir arī tas, ka lielās organizācijas ļoti cieši sadarbojas un bieži apmainās ar informāciju – sniedzot rekomendācijas ražotājiem par prasībām vakcīnu izstrādē, reģistrējot vakcīnas vai izstrādājot rekomendācijas to lietošanai.

Jums kā regulatora pārstāvim ir ļoti atbildīgs darbs, kas jums savā darbā patīk?

Darbs ir ļoti interesants un saistīts ar zinātni, bet, varētu teikt, ar zinātni no otras puses – zāļu firmas nāk ar saviem pētījumiem un mūsu kā regulatora darbs ir izvērtēt, kādi ir pētījumu rezultāti, cik tie ir uzticami un izvērtēt zāļu guvuma un riska līdzsvaru. Pēc mūsu darba zāles, tai skaitā, vakcīnas, vai nu nonāk tirgū vai nu nenonāk – ja ir riski, kas nav akceptējami vai ir nepieciešami papildu dati.